Författare / 1,2 Hu Rong 1 Hol trumma Drum Song Xuezhi före 1 turnén Jinsong 1 – The new 1, 2
【Abstrakt】 Borosilikatglas är ett allmänt använt förpackningsmaterial och lösningsbehållare inom läkemedelsindustrin.Även om det har egenskaperna för hög beständighet, såsom slät, korrosionsbeständighet och slitstyrka, kan metalljonerna och silanolgrupperna som finns i borosilikatglas fortfarande interagera med läkemedel.Vid analys av kemiska läkemedel med högpresterande vätskekromatografi (HPLC) är den typiska injektionsflaskan borosilikatglas.Genom att undersöka effekten av HPLC-glasflaskor av tre märken på stabiliteten hos solifenacinsuccinat, som är en svag alkalisk förening, fann man att adsorptionen till de alkaliska läkemedlen fanns i glasflaskorna som tillverkats av olika tillverkare.Adsorptionen orsakades huvudsakligen av interaktionen mellan protonerad amino och dissociativ silanolgrupp, och närvaron av succinat främjade den.Tillsats av saltsyra kan desorbera läkemedlet eller tillsats av lämplig andel organiska lösningsmedel kan förhindra adsorption.Syftet med denna uppsats är att påminna läkemedelsföretagen om att uppmärksamma interaktionen mellan alkaliska läkemedel och glas och att minska dataavvikelsen och utredningsarbetet av avvikelser orsakade av bristande kunskap om glasflaskors adsorptionsegenskaper i processen för läkemedelsanalys.
Nyckelord: Solifenacinsuccinat, aminogrupp, HPLC glasflaskor, adsorb
Glas som förpackningsmaterial har fördelarna med jämnhet, enkel eliminering och korrosionsbeständighet.Korrosion, slitstyrka, volymstabilitet och andra fördelar, så det används i stor utsträckning i den farmaceutiska tillämpningen.Medicinskt glas är uppdelat i natriumkalciumglas och borosilikatglas, beroende på de olika komponenterna det innehåller.Bland dem innehåller sodakalkglas 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;borosilikatglas innehåller 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O och K2O och 2%~4% Al2O3.Borosilikatglas har utmärkt kemikalieresistens på grund av användningen av B2O3 istället för det mesta av Na2O och CaO
På grund av dess vetenskapliga natur valdes den som huvudbehållare för flytande medicin.Borsilikonglas kan dock, även med sin höga resistens, fortfarande interagera med läkemedel. Det finns fyra vanliga reaktionsmekanismer enligt följande [1]:
1)Jonbyte: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ i glaset genomgår jonbyte med H3O+ i lösningen, och det sker en reaktion mellan de utbytta jonerna och läkemedlet;
2) Glasupplösning: Fosfat, oxalat, citrater och tartrater kommer att påskynda upplösningen av glas och orsaka silicider.och Al3+ frisätts i lösning;
3) Korrosion: EDTA som finns i läkemedelslösningen (EDTA) kan bilda komplex med tvåvärda joner eller trevärda joner i glaset
4) Adsorption: Det finns en trasig Si-O-bindning på glasytan, vilket kan adsorbera H+
Bildandet av OH- kan bilda vätebindningar med vissa grupper i läkemedlet, vilket resulterar i att läkemedlet adsorberas på glasytan.
De flesta kemikalier innehåller svagt basiska amingrupper. Vid analys av kemiska läkemedel med högpresterande vätskekromatografi (HPLC), kommer den vanliga HPLC-autosamplerflaskan som är gjord av borosilikatglas och närvaron av SiO- på glasytan att interagera med protonerad amingrupp , vilket tillåter att läkemedelsdensiteten minskar, blir analysresultaten felaktiga och laboratoriets OOS (Out of Specification).I denna rapport används det svaga basläkemedlet (pKa är 8,88[2]) läkemedlet solifenacinsuccinat (strukturformeln visas i figur 1) som forskningsobjekt, och påverkan av flera bärnstensfärgade borosilikatglasinjektionsflaskor på marknaden på läkemedelsanalys utreds., och ur en analytisk synvinkel att hitta en lösning på adsorptionen av sådana läkemedel på glas.
1.Testdel
1.1 Material och utrustning för experiment
1.1.1 Utrustning: Agilent hög effektivitet med UV-detektor
Vätskekromatografi
1.1.2 Experimentmaterial: Solifenacin succinat API producerades av Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Indien).Solifenacinstandard (99,9 % renhet) köptes från USP.ARgrade kaliumdivätefosfat, trietylamin och fosforsyra köptes från China Xilong Technology Co., Ltd. Metanol och acetonitril (båda HPLC-kvalitet) köptes från Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Polypropen (PP)-flaskor köptes från ThermoScientific (US) , och 2 ml bärnstensfärgade HPLC-glasflaskor köptes från Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. och Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C används nedan) att representera olika källor för glasflaskor, respektive).
1.2HPLC analysmetod
1.2.1 Solifenacinsuccinat och solifenacin fri bas: den kromatografiska kolonnen isphenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Med fosfatbuffert (väg 4,1 g kaliumdivätefosfat, väg 2 ml trietylamin, tillsätt det till 1 L ultrarent vatten, rör om för att lösas upp, använd fosforsyra (pH justerades till 2,5)-acetonitril-metanol (40:30:30) som den mobila fasen,
Figur 1 Strukturformel för solifenacinsuccinat
Figur 2 Jämförelse av toppareor av samma lösning av solifenacinsuccinat i PP-flaskor och glasflaskor från tre tillverkare A, B och C
kolonntemperaturen var 30°C, flödeshastigheten var 1,0 ml/min och injektionsvolymen var 50 ml. Detektionsvåglängden är 220 nm.
1.2.2 Bärnstenssyraprov: med YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm kolonn, 0,03 mol/L fosfatbuffert (justerat till pH 3,2 med fosforsyra)-metanol (92:8) som mobil fas, flöde hastighet 1,0 ml/min, kolonntemperatur 55°C och injektionsvolymen var 90 ml.Kromatogram erhölls vid 204 nm.
1.3 ICP-MS analysmetod
Elementen i lösningen analyserades med hjälp av ett Agilent 7800 ICP-MS-system, analysläget var He-läge (4,3 ml/min), RF-effekten var 1 550 W, plasmagasflödet var 15 L/min och bärgasens flödeshastighet var 1,07 ml/min.Dimrumstemperaturen var 2°C, den peristaltiska pumpens lyft-/stabiliseringshastighet var 0,3/0,1 rps, provstabiliseringstiden var 35 s, provlyfttiden var 45 s och uppsamlingsdjupet var 8 mm.
Provberedning
Solifenacinsuccinatlösning: beredd med ultrarent vatten, koncentrationen är 0,011 mg/ml.
1.4.2 Bärnstenssyralösning: beredd med ultrarent vatten, koncentrationen är 1 mg/ml.
1.4.3 Solifenacinlösning: lös solifenacinsuccinat i vatten, natriumkarbonat tillsattes och efter att lösningen ändrats från färglös tommjölkvit tillsattes etylacetat.Etylacetatskiktet separerades sedan och lösningsmedlet avdunstades för att ge solifenacin.Lös upp en lämplig mängd solifenacin-inetanol (etanol står för m 5 % i den slutliga lösningen) och späd sedan med vatten för att framställa en lösning med en koncentration av 0,008 mg/ml solifenacin (med solifenacin-succinatlösningen i lösningen samma som solifenacin koncentration).
Resultat och diskussion
················································· ··
2.1 Adsorptionskapacitet för HPLC-flaskor av olika märken
Dispensera samma vattenhaltiga lösning av solifenacinsuccinat i PP-ampuller och 3 märken av autosampler-ampuller injicerades med intervaller i samma miljö, och topparean för huvudtoppen registrerades.Av resultaten i figur 2 kan det ses att topparean för PP-flaskorna är stabil och det finns nästan ingen förändring efter 44 timmar. Medan toppareorna för de tre märkena av glasflaskor vid 0 timmar var mindre än PP-flaskorna. , och topparean fortsätter att minska under lagring.
Figur 3 Förändringar i toppområden för solifenacin, bärnstenssyra och solifenacinsuccinatvattenlösningar lagrade i glasflaskor och PP-flaskor
För att ytterligare studera detta fenomen, solifenacin, succinatsyra, vattenlösningar av solifenacinsyra och succinat i glasflaskor från tillverkarens Band PP-flaskor för att undersöka förändringen av topparea med tiden, och samtidigt glaset
Tre lösningar i flaskor kopplades induktivt med en Agilent 7800 ICP-MSPlasma masspektrometer för elementaranalys.Data i figur 3 visar att inGlass-flaskor i vattenhaltigt medium inte adsorberade bärnstenssyra, utan adsorberade solifenacinfri bas och solifenacinsuccinat.Glasflaskor adsorberar succinat.Omfattningen av linacin är starkare än solifenacinfri bas, vid det första ögonblicket Solifenacinsuccinat och solifenacinfri bas i glasflaskor.Förhållandena mellan toppareorna för lösningarna i PP-flaskorna var 0,94 respektive 0,98.
Man tror allmänt att ytan på silikatglas kan absorbera en del vatten, som en del vatten kombinerar med Si4+ i form av OH-grupper för att bilda silanolgrupper I sammansättningen av oxidglas kan flervärda joner knappast röra sig, men alkalimetall (t.ex. Na+) och alkaliska jordartsmetalljoner (såsom Ca2+) kan röra sig när förhållandena tillåter, speciellt alkalimetalljoner är lätta att flyta, kan bytas ut mot H+ adsorberat på glasytan och överföras till glasytan för att bilda silanolgrupper [3-4].Därför kan H+-koncentrationen av Ökningen främja jonbyte för att öka silanolgrupperna på glasytan.av tabell 1 visar att innehållet av B, Na och Ca i lösningen varierar från högt till lågt.är bärnstenssyra, solifenacinsuccinat och solifenacin.
prov B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
vatten 2150 3260 20 Nej Detektion 1280 4520
Bärnstenssyralösning 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacinsuccinatlösning 2656 5130 380 Ingen upptäckt 2250 2010
solifenacinlösning 1834 2860 200 Ingen upptäckt 2460 Ingen upptäckt
Tabell 1 Grundämneskoncentrationer av solifenacinsuccinat, solifenacin och vattenlösningar av bärnstenssyra lagrade i glasflaskor i 8 dagar
Dessutom kan man se från data i Tabell 2 att efter förvaring i glasflaskor i 24 timmar har det upplösta pH-värdet i vätskan stigit.Detta fenomen ligger mycket nära ovanstående teori
Flaska nr. Återvinningshastighet efter förvaring i glas i 71 timmar
(%) Återhämtningsgrad efter PH-justering
Flaska 1 97,07 100,35
Flaska 2 98,03 100,87
Flaska 3 87,98 101,12
Flaska 4 96,96 100,82
Flaska 5 98,86 100,57
Flaska 6 92,52 100,88
Flaska 7 96,97 100,76
Flaska 8 98,22 101,37
Flaska 9 97,78 101,31
Tabell 3 Desorptionssituation för solifenacinsuccinat efter syratillsats
Eftersom Si-OH på glasytan kan dissocieras till SiO-[5] mellan pH 2~12, medan solifenacin förekommer N i en sur miljö Protonation (uppmätt pH för vattenlösning av solifenacinsuccinat är 5,34, pH-värdet för solifenacin lösningen är 5,80), och skillnaden mellan de två hydrofila interaktionerna leder till läkemedelsadsorption på glasytan (fig. 3), solifenacin adsorberades mer och mer med tiden.
Dessutom fann Bacon och Raggon [6] att i neutral lösning kan hydroxisyror med en hydroxylgrupp i positionen i förhållande till karboxylgruppen Saltlösningar extrahera oxiderat kisel.I molekylstrukturen hos solifenacinsuccinat finns en hydroxylgrupp i förhållande till karboxylatets position, som kommer att angripa glaset, SiO2 extraheras och glaset eroderas.Därför, efter saltbildning med bärnstenssyra, är adsorptionen av solifenacin i vatten ännu mer uppenbar.
2.2 Metoder för att undvika adsorption
Lagringstid pH
0h 5,50
24h 6.29
48h 6.24
Tabell 2 pH-förändringar av vattenlösningar av solifenacinsuccinat i glasflaskor
Även om PP-flaskor inte adsorberar solifenacinsuccinat, men under lagringen av lösningen i PP-flaskan genereras andra föroreningstoppar och förlängningen av lagringstiden ökar gradvis föroreningens topparea, vilket orsakade interferens med detekteringen av huvudtoppen. .
Därför är det nödvändigt att utforska en metod som kan förhindra glasadsorption.
Ta 1,5 ml solifenacinsuccinatvattenlösning i en glasflaska.Efter att ha placerats i lösningen i 71 timmar var återvinningshastigheterna låga.Tillsätt 0,1 M saltsyra, justera pH till cirka 2,3, från data i Tabell 3. Det kan ses att återvinningshastigheterna alla återgick till normala nivåer, vilket indikerar att reaktionen med adsorptionslagringstid kan inhiberas vid lägre pH.
Ett annat sätt är att minska adsorptionen genom att tillsätta organiska lösningsmedel.Make 10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, isopropanol, acetonitril framställdes vid en koncentration av 0,01 mg/ml i solifenacinsuccinatvätska.Ovanstående lösningar placerades i glasflaskor respektive PP-flaskor.Vid rumstemperatur Dess stabilitet studerades visar.Undersökningen fann att för lite organiskt lösningsmedel inte kunde förhindra adsorption, medan organiskt lösningsmedel för mycket lösningsmedel kommer att leda till onormal toppform på huvudtoppen på grund av lösningsmedelseffekt.Endast måttliga organiska lösningsmedel kan tillsättas för att effektivt förhindra att bärnstenssyra Solifenacin adsorberas på glas, tillsätt 50% metanol eller etanol eller 30% ~ 50% acetonitril kan övervinna den svaga interaktionen mellan läkemedlet och ytan på injektionsflaskan.
PP-flaskor Glasflaskor Glasflaskor Glasflaskor Glasflaskor
Lagringstid 0h 0h 9,5h 17h 48h
30 % acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50 % acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30 % isopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50 % etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50 % metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabell 4 Effekter av olika organiska lösningsmedel på adsorptionen av glasflaskor
att solifenacinsuccinat företrädesvis hålls kvar i lösning.Tabell 4 nummer
Det har visat sig att när solifenacinsuccinat förvaras i en glasflaska, använd
Efter att den organiska lösningsmedelslösningen i exemplet ovan har spätts ut, späds succinatet i glasflaskorna.Topparean för linacin inom 48 timmar är densamma som topparean för PP-flaskan vid 0 timmar.Mellan 0,98 och 1,02 är data stabila.
3.0 slutsats:
Olika märken av glasflaskor för svag basförening bärnstenssyra Solifenacin kommer att producera olika grader av adsorption, adsorptionen är huvudsakligen orsakad av interaktionen av protonerade amingrupper med fria silanolgrupper.Därför påminner den här artikeln läkemedelsföretag om att under vätskeförvaring eller analys, se till att vara uppmärksam på förlusten av läkemedel, lämpligt utspädningsmedels pH eller lämpligt utspädningsmedels pH kan undersökas i förväg.Exempel så för organiska lösningsmedel för att undvika interaktionen mellan basläkemedel och glas, för att minska databias under läkemedelsanalys och den resulterande bias på utredning.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmaceutiska beredningsformer – parenterala mediciner: volym 3: föreskrifter, validering och framtiden.3:e uppl.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Den kemiska hållbarheten hos K2O-CaO-MgO-SiO2-glasögon, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Det hastighetsbestämmande steget i dealkaliseringen av silikatglas.
Phys Chem Glass 1973;14:18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Inverkan av pH och jonstyrka på IgG-adsorptionstavlor.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Främjande av attack mot glas och kiseldioxid av Citrateand
Andra anjoner i neutral lösning.J AM
Figur 4. Interaktion mellan den protonerade aminogruppen av solifenacin och dissocierade silanolgrupper på glasytan
Posttid: 26 maj 2022